Efectos nucleares del receptor Tirosina Quinasa ErbB-2 en cáncer de mama / NUCLEAR EFFECTS OF THE ErbB-2 RECEPTOR TYROSINE KINASE IN BREAST CANCER

Aproximadamente 15-20% de los cánceres de mama (CM) presentan sobre- expresión en la membrana citoplasmática de ErbB-2 (MErbB-2), un miembro de la familia ErbBs de receptores con actividad de tirosina quinasa, o bien presentan amplificación del gen. Antes del desarrollo de terapias dirigidas contra el MErbB-2, este subtipo de CM, denominado ErbB-2-positivo, estaba asociado con un aumento en el potencial metastásico del tumor y un mal pronóstico. Estas terapias han aumentado significativamente la sobrevida global y el porcentaje de enfermos curados. Sin embargo, la resistencia a las terapias disponibles actualmente es todavía un importante problema en la clínica. Actuando por su mecanismo clásico, el MErbB-2 activa cascadas de señalización que transducen sus efectos en el cáncer de mama. La presencia del ErbB-2 en el núcleo fue descubierta hace más de veinte años. Evidencias experimentales proporcionadas por varios grupos de investigación, incluyendo el nuestro, revelaron una función no canónica del ErbB-2 en el núcleo celular donde actúa como un regulador de transcripción. Nuestros hallazgos demostraron que el ErbB-2 nuclear estimula el crecimiento del CM, el desarrollo de metástasis y la resistencia a las terapias utilizadas actualmente

Membrane overexpression of ErbB-2 (MErbB-2), a member of the ErbBs family of receptor tyrosine kinases, or ErbB-2 gene amplification, occurs in 15-20% of breast cancers (BC). Until the development of MErbB-2-targeted therapies, this BC subtype, called ErbB-2-positive, was associated with increased metastatic potential and poor prognosis. Although the overall survival and cure rates have improved significantly with such therapies, resistance to available drugs is still a major clinical issue. In its classical mechanism, MErbB-2 activates downstream signal cascades, which transduce its effects in BC. The fact that ErbB-2 is also present at the nucleus of BC cells was discovered over twenty years ago. Also, compelling evidence revealed a non-canonical function of nuclear ErbB-2 as a transcriptional regulator. Since deeper understanding of nuclear ErbB-2 actions would be critical to disclose its role as a biomarker and a target of therapy in BC, we will here review its function in BC, focusing on its role in growth, metastatic spreading, and response to currently available MErbB-2 positive BC therapies.

Factores de crecimiento y oncogenes en adenocarcinomas mamarios inducidos por acetato de medroxyprogesterona en ratones BALB/c / Growth hormones and oncogenes in mammary adenocarcinomas induced by medroxyprogesterone acetate in BALB/c mice

We have studied the involvement of growth factors (GF), their receptors (GF-R) and oncogenes in modulating tumor growth in the medroxyprogesterone acetate (MPA)-induced mammary tumor model in BALB/c mice. We demonstrated the presence of both ligands of the insulin-like growth factor family (IGF-I, IGF-II) and the two types of receptors (IGF-RI, IGF-RII). MPA upregulated IGF-II mRNA and protein levels in hormone-dependent lines (MPA-D). The progression to a hormone-independent phenotype was accompanied by a high constitutive expression of IGF-II and by a significant decrease in IGF-IIR number. An antisense strategy used to evaluate the role of IGF in the MPA-induced growth of epithelial MPA-D cells showed that IGF mediate progestin-induced mammary tumor growth by autocrine/intracrine pathways. We also studied the role of heregulins (HRG), the recently identified ligands for the c-erbB3 and c-erbB4 oncogenes. HRG mRNA expression was restricted to tumors of ductal origin. MPA induced an in vivo up-regulation of HRG expression. Finally, we also found that MPA may be exerting its proliferative effect on MPA-D lines by inhibiting the expression of transforming growth factor beta 1, (TGF-beta 1) and the lack of expression of TGF-beta 1 in hormone-independent tumors may be related to the acquisition of autonomous growth.

Acute hCG administration induces seminiferous tubule damage in the adult rat

Con el propósito de estudiar el efecto temprano de la administación de hCG sobre los túbulos seminiferos de la rata adulta, se inyectaron dosis únicas de 100, 200 ó 400 UI de la gonadotrofina a ratas Sherman de 80 a 90 días de edad. El análisis histológico reveló un daño tubular detectable desde las 6 horas de la inyección. Esta lesión precoz se incrementó entre los 2 y 5 días después del tratamiento y consistió en degeneración e hipocelularidad del epitelio germinal, marginación de la cromatina de las espermátides redondas y formación de células gigantes multinucleadas. Este daño involucró grandes áreas del testículo, de localización preferentemente subalbugínea. Tres meses después de la estimulación aguda, se observaron cambios regresivos tubulares, los cuales indican la incompleta reversibilidad del fenómeno. En las ratas tratadas con hCG el entorno hormonal se modificó. La testosterona sérica aumentó significativamente de 6 a 72 horas luego de una inyección de 200 UI de hCG. Asimismo se observó una disminución severa de los niveles circulantes de FSH, y un aumento significativo del estradiol sérico. La administración intratesticular de benzoato de estradiol logró reproducir el daño tubular en algunos animales. Por otra parte, la reposición de los niveles circulantes de FSH por la administración simultánea de HCG y hFSH purificada no revirtió el daño inducido por la hCG sola. Estos resultados sugieren que la lesión tubular inducida por la administración de hCG sería mediada por los altos niveles intratesticulares de E2 y no por la disminución de los tenores circulantes de FSH